לעתים לא ברור אם ישנה עדות חד משמעית לכך, שכולסטרול שנמצא במזון או שומן אחר משפיעים על רמת הכולסטרול בדם. בהמשך לכך, כדאי לדעת שמזון עתיר בכולסטרול, כגון ביצים או גבינה, יכולים לגרור עלייה של רמת הכולסטרול בדם. אך ההשפעה צנועה ומשתנה מאדם לאדם.

הראיות הטובות ביותר מצביעות על כך, ששומן רווי הוא הגורם המשמעותי שגורר עליה בכולסטרול. בשנת 1991, תיאר כתב עת רפואי בניו אינגלנד, מקרה של אדם בן 88, שאכל 25 ביצים מדי יום, במשך 15 שנה לפחות. רמת הכולסטרול שלו היו נורמליות. המחקר הזה מאתגר את הדוגמה הרווחת בקרב רופאים, לפיה מזון עתיר כולסטרול מוביל לעלייה ברמת הכולסטרול בדם ולהסתיידות עורקים.

הדוגמה האמורה התפתחה בעקבות ניסוי שביצע המדען הרוסי, ניקולאי אניצ'קוב, בשנת 1913. המחקר הצביע על כך שארנבונים פיתחו הסתיידות עורקים לאחר שצרכו דיאטה עתירת כולסטרול. עם השנים, הקשר בין הדיאטה לבין הסתיידות עורקים התחזק, אך גם המחלוקות בעניין. המבקרים ציינו, כי ארנבונים לא אמורים לצרוך מזון עתיר כולסטרול וכי זה נוגד את טבעם. הרוב המכריע של מזונות עתירי כולסטרול, כגון סטייק או חמאה, עתירים גם בשומנים רוויים. מזונות חריגים הם חלמוני ביצים ומאכלי ים.

בשנת 1965, במחקר שבוצע באוניברסיטת הרווארד, שלא ניתן לבצע שוב משום שינויים בכללי האתיקה, השתתפו חולי סכיזופרניה שהיו מאושפזים בבתי חולים לחולי נפש. המחקר הראה, כי השומן הרווי שבמזון השפיע יותר על רמת הכולסטרול בדם, בהשוואה לכולסטרול שבמזון. 



מחקרים מאוחרים יותר תמכו במסקנה זו, כולל מחקר שנמשך עשרים שנה ובו השתתפו 1,900 גברים. בסופו של דבר, הראיות הובילו לשינויים בהמלצות, כשבשנת 2013 איגוד הלב האמריקני הצהיר, כי אין מספיק ראיות על מנת לקבוע אם הורדת צריכת הכולסטרול התזונתי יכולה לסייע בהפחתת רמת הכולסטרול בדם.

לאחרונה הודיעה הוועדה להנחיות תזונה, כי הכולסטרול שבמזון אינו חומר מעורר דאגה. עם זאת, יש לציין כי התגובות משתנות בין אדם לאדם.