על אף האמצעים הדלים שעמדו לרשות היהודים שביקשו לערוך את המרד, הם הצליחו לגרום אבדות לכוחות שהופעלו לדיכוי המרד, לפחות בימים הראשונים שלו, וחיסול גטו ורשה העסיק כוחות נאציים משמעותיים במשך כמעט ארבעה שבועות. המרד היה חסר סיכוי מלכתחילה, והסתיים בהחרבתו של הגטו ובגירוש התושבים שנותרו בחיים למחנות ההשמדה. מרבית הלוחמים שהשתתפו במרד נהרגו במהלכו, מיעוטם הצליח להיחלץ מהגטו בדרכים שונות ולהמשיך ללחום במחתרת נגד הנאצים.
כפי שניתן לתאר, כדי למרוד היה צורך דחוף בנשק. המורדים היהודים הסתייעו במחתרת הפולנית להברחת נשק לתוך הגטו. המחתרת הפולנית הוקמה כדי להילחם בכוונת הנאצים להפוך את פולין למרחב המחיה של גרמניה הנאצית, והיא הסכימה לסייע למורדים היהודים בגטו להילחם. למרות העובדה כי לשני הארגונים הייתה אותה מטרה - למרוד בנאצים, ככל הנראה מעולם לא שיתפו פעולה, בשל הבדלים אידאולוגיים. שני הארגונים פעלו בגטו. היו ניסיונות הידברות בין הארגונים, אך הם כשלו. לפי מסמכי יד ושם, טענו אנשי האצ"י כי לא הורשו להתקבל לארגון אי"ל כקבוצה, אלא כיחידים בלבד, ולכן סירבו להצטרף. לדברי אנשי האי"ל, הסיבה לאי-שיתוף הפעולה נבעה מתביעתם של אנשי האצ"י לקבל את תפקידי ההנהגה, מכיוון שהיו מנוסים יותר מבחינה צבאית. ניסיונם האחרון לשיתוף פעולה היה יום לפני פרוץ המרד.
ב-18 בינואר 1943 החל גל השילוחים השני מהגטו, שהוביל להתקוממות החמושה הראשונה שנראתה בגטו: קבוצת יהודים שיועדו למשלוח פתחו באש על השומרים ונמלטו לפני העלייה לרכבות. חברי היודנראט לא שיתפו פעולה עם הנאצים, והמשטרה המקומית לא הצליחה לכפות על היהודים לעלות לרכבות. בשעה שמשפחות יהודיות התחבאו בבונקרים מאולתרים, לוחמים משני הארגונים התקוממו ובאו במגע-אש ישיר עם הגרמנים, שנכנסו לגטו במטרה לחפש אחר הבורחים.הארגונים ספגו פגיעות קשות, אך גם בין שורות הגרמנים היו נפגעים והרוגים, והשילוחים מהגטו נעצרו במהירות.
באקציה נשלחו מהגטו רק כ-5,000 יהודים, במקום ה-8,000 שתכנן גלובוצ'ניק. בשלב זה מאות מתושבי הגטו היו מוכנים ללחימה, מבוגרים וילדים כאחד, ונשקם דל ומועט. הגטו נשלט על ידי האצ"י ואי"ל. ארגוני הלחימה הקימו עשרות עמדות קרב והוציאו להורג מספר משתפי-פעולה עם הנאצים, דוגמה לכך הוא אלפרד נוסיג, חבר היודנרט שהוצא להורג ב-22 בפברואר 1943. ארגון אי"ל, בפיקודו של מרדכי אנילביץ', נלחם בעזרת טקטיקת צליפה-נסיגה על ידי חוליות חמושות ניידות. האצ"י, לעומתו, התבסס יותר על עמדות קבועות בבנייני הגטו, וזאת מאחר שהיה מצויד בחימוש כבד יותר. כך הכוחות הגרמניים ספגו אבדות והתקדמותם בגטו נעצרה.
בבוקר ה-20 באפריל העניקו ללוחמים אולטימטום להניח את נשקם ולהיכנע עד השעה עשר בבוקר, אשר נדחה על ידי מגיני הגטו. החיילים הנאצים הזרימו גזים רעילים לתעלות הביוב, והמסתתרים של היהודים, אשר נאלצו לצאת מן המסתור ונורו למוות. למעשה, כל מפקדי האצ"י נספו בקרב וב-29 באפריל שארית הלוחמים של האצ"י נמלטו מהגטו דרך מנהרה לעבר יער מישלין. לאחר העימות המורדים לא הצליחו לגייס כוחות אש כדי ליצור עימות נוסף מול הגרמנים, והחלו בטקטיקה של הימנעות ובריחה. מערך ההגנה של הגטו החל לקרוס. לוחמים ששרדו בלחימה עם הגרמנים ואלפים מתושבי הגטו מצאו מקלט בתעלות של מערכת הביוב ובמקומות מסתור רבים שהיו פזורים בין החורבות.
אך הגרמנים השתמשו בכלבים כדי למצוא את הבונקרים, וזרקו פנימה פצצות עשן בשביל לגרום למתחבאים לצאת, הציפו את הבונקרים, או שפשוט פוצצו אותם. ובכל זאת, למרות כל הסיכויים, עדיין נותרה רוח לחימה בגטו, אשר החזיק מעמד כארבעה שבועות עד לחיסולו הטוטאלי.
דיכוי המרד הסתיים באופן רשמי ב-16 במאי 1943, עם הריסת בית הכנסת הגדול של ורשה. יותר משנה לאחר דיכוי המרד בגטו, ב-1 באוגוסט 1944 פרץ מרד ורשה במהלכו התקוממה המחתרת הפולנית בעיר נגד הכובש הנאצי, כחלק ממבצע סופה. המרד נמשך חודשיים ודוכא באכזריות על ידי הנאצים. כ-200 אלף פולנים – רובם אזרחים – נהרגו, וכ-85% מבתי העיר נהרסו. חלק מהמורדים היהודים ששרדו במרד בגטו השתתפו גם במרד זה. 13,000 יהודים נהרגו בגטו במהלך המרד (כ-6,000 נשרפו בעודם חיים או שמתו משאיפת עשן). שארית התושבים, כ-50,000 במספר, נלכדו והועברו למחנות ריכוז והשמדה, שהעיקרי בהם הוא מחנה טרבלינקה.
מרד גטו ורשה הפך לאורך ההיסטוריה לאחד האירועיים הדרמטיים והאייקונים שהתרחשו במהלך השנים הנוראיות של מלחמת העולם והשואה, וציון 80 שנה להיותו הוא ללא ספק יום חשוב מאין כמותו, כזה המזכיר לכולנו את הגבורה הבלתי נתפסת של היהודים האסירים, שלמרות הכל, החליטו לסכן את חייהם ולמרוד כנגד המשטר הנאצי.